“过往有很多基因编辑技术，需要将DNA双链完全切断，由于接好的双链可能有约有一半组织需要修复，因此其效率偏低，且容易产生细胞凋亡和癌细胞扩增的风险。现在，我们原创的碱基编辑技术既不切断双链，又能同时防止基因编辑做错误位点的编辑，从而实现更精准的治疗。” 日前，沪上科创公司正序生物就自主研发的碱基编辑技术与丹纳赫旗下的思拓凡在“细胞与基因治疗工艺开发”这一领域达成合作，正序生物首席执行官牟晓盾在合作仪式后告诉第一财经。 牟晓盾称，公司已通过碱基编辑技术在全球范围内已治愈了近20例β-地中海贫血症和镰刀型细胞贫血患者。谈及科学家团队与CXO（医药研发生产服务外包组织）的合作，牟晓盾表示，思拓凡有丰富的LNP（脂质纳米颗粒）与AAV载体库以及符合国际标准的GMP生产平台，“这使得公司能加速完成碱基编辑技术下药物的体内递送系统，缩短药物的上市周期。” 从CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）到RNA疗法（包括mRNA、siRNA、环状RNA等），上海正在逐年积累起细胞与基因治疗（CGT）药物研发制造服务领域的能力。 今年6月，国家药监局审评中心（CDE）官网显示，共有11款CGT领域药物获得受理，其中，有5款免疫细胞药物上市申请获受理，适应证覆盖急性B淋巴白血病、实体瘤等，另有6款功能、间充质细胞药物的临床试验获受理。在全球范围内，有ASGCT数据称，截至2020年底，全球范围内共有1306个细胞与基因治疗项目处于临床阶段。 CGT领域的CXO服务方应如何真正为技术方增效降本？丹纳赫中国首席科学官方焯告诉记者，以正序生物的Base Editor碱基编辑技术为例，技术方需要考虑如何将药物递送到患者体内，为此，一项优质的脂质纳米颗粒（LNP）递送工艺就能解决问题，“此外，在质量控制方面，我们还引入了质谱、色谱和流式三项关键技术，帮助药物进行高效地整体合成。” 谈及CXO服务方对于赋能CGT领域产学研医用的价值，北京大学未来技术学院院长肖瑞平表示，一项细胞与基因治疗技术从“实验室”到“生产制造车间”，其中专业CXO服务方的参与不必可少。一方面，技术从0-1的突破需要构建一定的药理模型，寻找全球范围内不同种族的受试者等；另一方面，技术在形成药品后还需要在严格的质量规范体系下做好稳定的放大生产制造，以及做好跨界生产制造等，这些都需要CXO服务方的助力。 华西医院教授、臻愈生物创始人杨寒朔告诉记者，其团队目前专注研发通用CAR-T疗法，在细胞与基因治疗领域药物的制胜关键在于找到好的适应证、好的靶点和好的机制，在这些要素基础上，还要有好的临床试验设计框架以及精细化的产物设计。 杨寒朔建议，无论是科学家团队还是CXO服务方，都需要重点关注精细化的产物设计这一环节。好的靶点、好的机制如果没有商业化的价值、没有大规模的生产或者稳定性不好，这就会在生产开发过程中走弯路；也因此，质量控制、毒理测试、注册申报、医保收费等工作需要一开始就在产物设计过程中考虑进去。 沙利文大中华区生命科学事业部咨询经理王苑表示，目前，一批专业的第三方生产工艺开发机构（CXO服务方）通过提供全面工艺开发、cGMP（动态药品生产管理规范）生产、监管支持和分析测试服务等，正成为加速CGT疗法上市的关键力量。 王苑也建议，在与科学家团队合作时，一方面，CXO服务方应着重于技术兼容性与专业知识的深度融合，以有效降低技术转移的风险；另一方面，CXO服务方在协同制剂原料，核心在于确保供应商具备认证的质量管理体系和严格的质量控制流程，对所有原材料进行系统性测试，以保障最终产物的安全性和有效性。此外，CXO服务方也应关注供应商的生产规模化能力，并积极考虑引入第二家备选商，将能显著提升供应链的稳定性和韧性。 根据Frost&Sulliva的数据，2020年全球CGT领域CRO（合同研发组织）已达7.1亿美元，市场规模将于2025年达到17.4亿美元；同时，中国CGT领域CRO市场也从2016年的1.7亿元增长到2020年的3.1亿元，预计将于2025年达到12亿元。同时，从CGT领域的CDMO（合同研发与生产组织）数据来看，预计全球、中国的市场规模将于2025年分别达到78.6亿美元和197.4亿元。 王苑告诉记者，CGT产业链的持续优化仍有广阔空间。比如，在上游环节，提升原材料的GMP认证水平至关重要，这将进一步确保产物质量和供应链的稳健性。同时，原材料与设备的国产替代有助于增强供应链的韧性和效率，减少对进口的依赖，从而有效缩短生产周期，并实现成本优化。 而在下游环节，CGT生产工艺的复杂性和对人工操作的依赖性，为规模化生产带来了挑战，尤其在从临床向商业化过渡时，标准化流程的建立和物流效率的提升是关键所在。 此外，高昂的治疗成本和知识产权本地化要求，也促使行业积极探索创新的支付模式和更灵活的合作策略。通过鼓励研发向实体瘤等未满足的临床需求拓展，并持续优化端到端的生产与物流体系，中国CGT产业链将能更好地服务于患者，实现更广泛的治疗可及性。 对于CXO服务方的建议，一位CGT领域的资深投资人也告诉记者，事实上，国内有许多CXO服务方都在进行CGT领域的研发生产辅助工作，其中不少订单也都是来自于为biotech（生物医药）公司进行技术开发，并且优化其后续的生产工艺。对于细胞与基因治疗领域的CXO来说，其在服务技术方、联动产业链上下游公司方面要注意多方面要素。 该投资人表示，一方面，CXO服务方需要具备成熟、稳定的交付，并做好成本管控，另一方面，CXO服务方还需要注意商业技术保密，避免该秘密流向其他竞争对手。 “现阶段，海外营收的占比也是评估CXO服务方价值的重要维度，而CGT产业链上下游公司的获益，则需要通过规模化、体量化的优势换来更高的利润。”该投资人说。
