尽管辉瑞声称终止maplirpacept临床的决定，并非基于任何安全性或有效性方面的担忧，还将继续研究在其他血癌中的应用。然而，这仍意味着，辉瑞2021年以22.6亿美元收购Trillium，获得的核心资产彻底受挫。 这个曾被寄予厚望的“明星靶点”，失败早已不是新鲜事：吉利德旗下magrolimab的多项临床试验因安全性问题频频遇挫，ALXoncology的Evorpacept也因疗效不足在早期研究中折戟……一连串的失利让市场对CD47的前景充满疑虑。 一方面，它通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白（SIRPα）结合，释放出“别吃我”信号，帮助肿瘤细胞逃逸吞噬。另一方面，CD47可与血小板反应蛋白-1（TSP-1）结合，抑制信号转导并促进肿瘤细胞的增殖。 基于此，CD47成为血液系统恶性肿瘤研究中的热点。市场期待着，CD47作为免疫逃逸的关键靶点，能够复制PD-1的成功。而Trillium的管线，则能够帮助辉瑞在百亿竞赛中抢占先机。 第一代CD47药物的严重临床副作用主要是血液不良反应，包括红细胞和血小板数量下降。为应对一代CD47药物的安全性隐患，Trillium采用了降低CD47药物与红细胞结合能力的抗体差异化设计策略，以此避免对红细胞的杀伤。 而maplirpacept则采用SIRPα-IgG4Fc融合蛋白设计，相对来说，减弱了Fc激活实现温和吞噬。更关键的是，该分子经过工程化后对红细胞亲和性极低，理论上可避开贫血副作用。 值得注意的是，这项临床于2023年8月启动，目前仅入组6例患者，尽管辉瑞声称该决定并非基于任何安全性和/或有效性方面的担忧，但是，考虑到DLBCL并非罕见病，作为最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，患者群体并不小。加之辉瑞强大的临床开发能力和资源，理论上，不应该存在招募困难的问题。 辉瑞发布公告之前的4月份，ALX Oncology的evorpacept再次传来失败消息：其与K药联用治疗晚期头颈部鳞状细胞癌的试验中，未显示出优于K药单药的疗效。 吉利德以49亿美元高价收购Forty Seven，获得了magrolimab。然而，在一项针对未经治疗MDS的3期临床中表现惨淡：263名接受magrolimab治疗的患者中，有76.4%发生了≥3级TEAEs。更难以接受的是，magrolimab增加了患者的死亡风险（中位生存期15.9个月VS对照组18.6个月）。 CD47抗体高亲和力容易被“中和”，引发“抗原沉默”，因此治疗需提高剂量。但CD47高表达于正常红细胞，高剂量会带来贫血、溶血等严重血液毒性问题。 不过，辉瑞尚未完全放弃，仍在试图挽救这一高价收购的资产。其表示maplirpacept仍在开展多发性骨髓瘤的1期临床试验，以及联合Columvi（CD20×CD3）和 Gazyva（CD20）治疗r/r DLBCL的1期临床治疗试验。 早先ALX Oncology的evorpacept的适应症选择与吉利德一样，首推MDS和AML。但对比阿扎胞苷（Azacitidine）单药疗效，evorpacept + Azacitidine联用并没有在MDS上取得显著改善，基于此，AML这一适应症也被迫放弃。 尽管如此，ALX Oncology仍在探索新的适应症或药物组合应用。从最新的研发汇报来看，公司已启动两项新的临床实验，包括联合trastuzumab（靶向HER2）治疗HER2阳性乳腺癌的2期临床试验ASPEN-Breast，以及联合cetuximab（靶向EGFR）用于治疗结直肠癌的1期临床试验ASPEN-CRC。 就在辉瑞宣布终止临床试验的同一天，复宏汉霖宣布支付1000万美元的首付款，以及总额高达1.92亿美元的开发与注册里程碑付款，获得汉康生物CD47抑制剂HCB101在中国、东南亚特定国家及中东和北非地区特定国家的权益，以及在日本市场的优先谈判权。 HCB101并非CD47单抗，而是SIRPα-Fc融合蛋白。从此前公布的1期临床实验结果来看，32例晚期实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者中，贫血事件发生率为17%，且均为1-2级。目前HCB101针对实体血液系统恶性肿瘤及实体瘤的试验已推进至2期临床。 在单药进展方面，康方生物的单抗莱法利（AK117），通过改造抗体的CD47蛋白结合构像，让它尽可能结合更少的红细胞，减少红细胞凝集。在1期爬坡实验中，AK117最高给药队列为45mg/kg。 在联合疗法上，宜明昂科的IMM01正在推进两项3期临床，分别为IMM01与替雷利珠单抗联用治疗PD(L)-1单抗难治性经典型霍奇金淋巴瘤，IMM01联合阿扎胞苷治疗慢性粒-单核细胞白血病。 康方生物也开展了AK117联合AZA治疗初诊较高危MDS的全球2期临床，以及AK112联合AK117 PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌并与K药对照的3期临床，这也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法3期临床。 比如，宜明昂科靶向CD47和PDL1的双抗IMM0306，目前已获临床许可用于治疗晚期恶性实体瘤。康方生物的AK132，靶向Claudin18.2/CD47，能以高亲和力同时结合两种抗原，同样也已进入临床研究阶段。 除此之外，还有国内药企在探索CD47细胞疗法。总之，尽管CD47靶点研发困难重重，但国内药企仍在积极探索，不断尝试新的策略和机制。 CD47过去多年的沉浮，再次映照着创新药的残酷法则。某种程度上，先驱的失利是科学试错的必然代价，而无论是坚守者还是进击者，则正在开启一场新的“赌博”。当靶点从神坛跌落，真正的较量才刚刚开始。
