“目前所知，婴儿出生时有一千多万个神经元，这与银河系中星体的总数相当——当人类观察世界极小和极大的两个极端时，均需要超级强大的观测设备。正如探测高能宇宙线起源和高能天体活动时需要高水准的观测台，探索生命奥秘、推动新药源头创新，同样需要高精尖的成像设备，作为‘生命观象台’。” 北京大学未来技术学院博雅特聘教授、国家生物医学成像科学中心副主任陈良怡常以此比喻来阐释生物医学成像仪器对生命科学研究的核心价值。 长期以来，重大科技基础设施建设关乎国家“抢占科技创新的战略制高点”，也承担着为科学前沿的革命性突破提供“综合性极限研究手段”的任务。多模态跨尺度生物医学成像设施正是这样一项重大科技基础设施。 作为《国家重大科技基础设施建设“十三五”规划》中十大优先布局建设项目之一，多模态跨尺度生物医学成像设施是我国科学家在生物医学成像领域首先倡导建设的大科学设施，也是目前世界上唯一一个跨越了宏观、介观、微观等十个时间和空间尺度的成像设施。该项目总投资为17.17亿元，坐落于北京怀柔科学城，建设用地100亩，历时十二年，在今年3月正式通过国家验收。 陈良怡深度参与“多模态跨尺度生物医学成像设施”的筹备与建设。在多年与政府官员、国内外科研人员、临床医生以及社会公众沟通时，他发现有两个问题始终备受关注：做疾病基础研究，搞药物研发，现有的实验室仪器装置已经非常丰富，为什么还要将不同模态、不同尺度的成像设备组合在一起？这项大科学设施，能在多大程度上解决我国高端科研仪器“卡脖子”困局？ 随着这一“国之重器”建成，陈良怡对上述两个“灵魂拷问”有了更笃定的答案。“这个大科学设施不仅可以发起和支撑国家级的大科学计划、提升基础研究以及临床研究效率，更将推动生命科学从还原论向整体论的研究范式转变，并将培养出一大批新兴领域人才。在应用成像手段解决重要生物医学问题的同时，促进底层技术进步，实现高端生命科学成像设备的国产替代突破。”陈良怡说。 “为我国生物医学研究提供先进的、全方位的观测手段。”这是国家发改委在《对于印发国家重大科技基础设施建设“十三五”规划的通知》中对多模态跨尺度生物医学成像设施提出的建设目标。 根据陈良怡介绍，该成像设施核心装置有四：以亚纳米分辨光电融合技术为代表的多模态高分辨分子成像装置、以毫秒分辨显纳成像为代表的多模态活体细胞成像装置、以超高场磁共振成像为代表的多模态医学成像装置和全尺度图像整合系统。 陈良怡表示，多模态跨尺度生物医学成像设施实现了对生命体从分子到器官的结构与功能进行跨尺度观测与精确测量，并且这一测量是动态的、可视化的，可以有效解决下面三个制约问题： 其一，近年来多种组学技术推动了生物信息学发展，但生命科学的研究对象通常仍是“试管中死的分子、细胞”，这些静态信息难以复现生命体真实活动过程； 其二，生命体在不同时空尺度上的分子信息再叠加转录组、蛋白组、代谢组等分子信息，每个维度上均包括至少几万种不同的分子，如何对实时捕捉所有分子的信息，从而了解到其如何相互作用影响细胞的过程，进而改变整个生命体的命运，长期以来缺少全景式数字呈现和跨空间尺度研究的测量手段， 其三，复杂疾病发病机制的研究时，科研人员无法提前预判疾病的发病机制出现在基因、分子、细胞还是器官内不同细胞相互作用的水平上。 在陈良怡看来，现阶段，对于遗传罕见病以及糖尿病、自闭症、肿瘤、阿尔茨海默病等诸多复杂疾病，很多发病机制尚不清楚、治疗药物靶点不明确背后，是因为在生命过程的全面、跨尺度解析方面存在巨大的技术挑战，还无法理清疾病发生的关键时空尺度。 以糖尿病研究为例，陈良怡表示，“胰岛素两相分泌”现象被发现70年多年来，国内外研究者始终通过对单基因、单细胞研究来找寻胰岛素分泌调控的基本机制。但2型糖尿病是多因素诱发的复杂疾病，很难找出单个基因作为2型糖尿病第一相分泌缺失的“罪魁祸首”。 胰岛素两相分泌是指当血糖急剧上升时可以刺激胰岛素快速短暂的第一相分泌和缓慢持续的第二相分泌。胰岛功能障碍导致的胰岛素分泌异常是2型糖尿病发生发展的核心驱动因素。例如，储存胰岛素的β细胞中，每个β细胞有1万个胰岛素囊泡，传统理论认为两相分泌是由β细胞中不同囊泡库决定。 近年来陈良怡团队通过设施中研发的高时空分辨率成像技术，同时观察囊泡-细胞-胰岛组织三个空间尺度，最终揭示：大约40%的胰岛β细胞贡献了整个胰岛80%的分泌事件，这些稳定存在的功能性β细胞通过与胰岛中其他细胞之间的相互作用，超越其基本组成单位，以“集体行为”涌现出两相分泌特征，而非传统理论认为的两相分泌是由β细胞中不同囊泡库所决定。 “这个研究实例有力地证明了很多复杂疾病生理和病理关键机制研究，无法仅靠细胞水平上、分子水平上的实验完全阐明。”陈良怡认为，发展不同尺度上的高分辨率功能成像方法尤为关键、有效，例如利用活细胞超高分辨率成像和在体高分辨率成像技术等在佩梅病等罕见病、药物成瘾的大脑神经机制等领域的研究已经取得突破进展。 随着这些高时空分辨率成像方法和设备的多模态跨尺度生物医学成像设施将供全国科研人员使用，陈良怡希望能够推动更多“从尺度交叉中找答案”的研究。 在他看来，这种跨尺度整合可以推动生命科学研究范式的深层变革：从过去单一尺度的分子还原论、定性研究，转变为注重局部和整体关系以及定量研究。这些技术和研究的进步，也正是对第一个“灵魂之问”的回应，整合不同设备，为了让科研人员真正“看懂”跨尺度的生命复杂系统。 这只“眼睛”最核心的“瞳孔”之一，便是仅重2.2克的微型化双光子显微镜。“传统双光子显微镜重达几百公斤，只能观察麻醉或固定的动物（死的或不能动的）。轻至2.2克意味着可以让小鼠‘戴着跑’，实时看清活体大脑活动。”陈良怡说，该显微镜核心技术正是由程和平院士与他的团队完成的攻关突破。 建设多模态跨尺度生物医学成像设施，既能促进生物医学研究取得革命性突破，也是为了我国生物医学成像技术和国产高端医学仪器研发可以取得集成性的突破。 其中，北京大学在项目建设期间，相关参与团队成功研发微型化双光子显微镜、超灵敏活细胞超分辨率显微镜、超声超分辨、多通道无线通讯穿戴式脑磁图、基于量子相干控制的受激拉曼散射成像等多项世界领先的技术以及仪器。中国科学院生物物理所也研制出冷冻光电关联显微镜、纳米分辨率单分子定位显微镜等独特的仪器，而这些自主知识产权仪器的关键核心部件也都实现了国产替代。 科学家们不仅研发了原创技术和原型机，而且在创新攻关的同时，也将部分适宜性技术进行商业化产物转化的尝试，从而推动高端科研仪器的国产替代。 “高端仪器研发难、转化难，是长期困扰我国的问题。”陈良怡坦言，由于高端科研仪器的市场需求容量有限，投资人对产物市场的规模顾虑，曾让技术孵化举步维艰。 据陈良怡介绍，在他主导的超灵敏活细胞超分辨率显微镜产物化之初，就因 “市场前景不明” 遭遇融资困境。直到国外科学家利用超分辨显微镜成功筛选出了一款新药，对标案例出现后，融资困境才逐渐得以解决。“如今，根据我们核心技术转化的这家高端科研仪器研发公司估值已达到8亿元。”陈良怡说。 陈良怡表示，国产高端科研仪器长期发展困难背后，有技术短板问题，也有应用市场未被完全激活的问题。近年来，随着我国新药研发和疾病研究的加速，高端成像仪器在药物筛选、药物作用机制研究、新药上市后临床研究等方面的应用市场不断拓展，市场活力被不断激发。 他提到，长期以来，尽管国家层面已经对以重大生命科学问题驱动的科研作出专项部署，但这些重大专项、重大研发计划申报门槛较高，且难以覆盖到所有研究领域以及不同学科团队和不同研究路径。多模态跨尺度生物医学成像设施作为国家战略科技设施，有效提供了一个“支持以问题驱动的集成创新”的平台。 与此同时，在陈良怡看来，这座 “生命观象台” 的价值，不仅在于仪器本身，更在于构建了一个跨学科创新生态——多模态跨尺度生物医学成像设施的建设经历，让 “跨学科人才团队”这一笼统的概念具象化。 他举例说，在高端生命科学仪器研发中，需要汇集在成像理论和技术、探针和染料研发、成像与组学结合、人工智能辅助的多维度数据整合和分析、物理和定量生物学建模以及有创新意识的基础生物学和临床医学科学家。这些人才聚焦并专精于某项技术又通过主动合作来拓展认知边界。 截至目前，该设施已吸引并开展29项数字生命重大项目研究，未来将围绕脑科学、肿瘤诊疗等国家战略方向开展系统性攻关。 而从更长周期来看，陈良怡说，在未来五到十年内，希望该大科学设施可以在成像理论、技术或者探针领域，产生一项世界性的独创成果；孵化20家左右的高科技初创公司，培育1~2家独角兽公司。在未来十到十五年，该大科学设施可以成为全球前三的生物医学成像中心，与此同时，基于该设施提出原创的、结合生物医学成像以及其他技术的研究新范式，并得到国际上的认同和跟随，此外，实现1~2类国产生物医学成像产物在国际市场上占据显著份额。
